Foto: Shutterstock
Noord-Amerikaanse onderzoekers hebben een nieuwe generatie tetrafunctionele peptidenagonist ontwikkeld, met als doel gewichtsverlies te optimaliseren terwijl de gastro-intestinale bijwerkingen beperkt blijven.
Zoals bekend veroorzaken de huidige agonisten, die één tot drie receptoren (GLP-1R, GIPR, GCGR) targeten, een gewichtsverlies van 6–24 %, wat lager is dan het resultaat van bariatrische chirurgie (ongeveer 30 %). De onderzoekers hebben een vierde doelwit geïdentificeerd: de Y2-receptor van het peptide YY (PYY), een anorexigene ileale hormoon dat de maaglediging vertraagt en de vetverbranding bevordert. Deze receptor speelt een belangrijke rol in de postprandiale darm-hypothalamische signaaloverdracht, die vaak verstoord is bij mensen met obesitas. Bovendien wijzen farmacokinetische gegevens op een halfwaardetijd die geschikt is voor wekelijkse injectie.
De onderzoekers assembleerden mimetische segmenten van GLP-1, GIP, glucagon en PYY in een aaneengeschakelde structuur, waardoor een gebalanceerde affiniteit voor alle vier de receptoren werd verkregen. In vitro stimuleert dit molecuul de glucose-afhankelijke insulinesecretie, verhoogt het de mitochondriale energieverbranding en remt het centraal de voedselinname. Het hyperglycemische effect van glucagon wordt geneutraliseerd door de gelijktijdige activatie van GLP-1R en GIPR. Preklinische studies tonen een gewichtsverlies aan dat groter is dan bij GLP-1-monoagonisten, met aanzienlijk minder misselijkheid.
Klinisch gezien zou deze multireceptorbenadering de variabiliteit in respons kunnen verminderen, die vaak voortkomt uit verschillen in receptoruitdrukking tussen individuen. Dit zou kunnen leiden tot een duurzamer gewichtsverlies en minder gewichtstoename na het stoppen van GLP-1-mimetica. Een optimale behandeling zal echter gepaard moeten gaan met begeleiding op het gebied van leefstijl en voeding, gericht op het behoud van spiermassa en botdichtheid.
Deze tetra-agonist vertegenwoordigt een veelbelovende farmacologische strategie, die qua effectiviteit dicht in de buurt komt van bariatrische chirurgie bij de behandeling van morbide obesitas, maar met een verbeterd bijwerkingenprofiel.
Delen via e-mail